În secolul al XVII-lea localitatea avea în afara rolului militar deosebit conferit de poziţia strategică şi un important rol comercial. Erau tranzitate importante cantităţi de mărfuri –cereale, animale, cherestea, alimente, robi, tutun (începând cu sfârşitul secolului al XVIIIlea) şi avea totodată rolul colectării şi depozitării zaharelei (darea în produse) ce lua apoi drumul spre capitala Imperiului Otoman, ceea ce a determinat construirea de depozite; de altfel, până în secolul al XIX-lea acestea au continuat să funcţioneze.
Începând din 1768 Isaccea va juca un rol defensiv în seria de conflicte ruso-turce, suferind numeroase distrugeri. Oraşul este ocupat de trupele ruseşti în 1772, 1787, 1809, 1854, 1877; astfel, pe harta statistică rusească (1835, 1853) care prezintă situaţia Dobrogei după războiul ruso-turc din 1828-1829 se notează că la Isaccea rămăseseră în picioare doar 120 de case; războiul ruso-româno-turc (războiul pentru independenţa României) din 1877- 1878 va pune capăt stăpânirii otomane în Dobrogea.
Din punct de vedere administrativ, Isaccea a fost sediul kaza-lei cu acelaşi nume în sançak-ul Silistra, provincia Rumelia iar în secolul al XIX-lea, după 1864, parte a sançakului Tulcea.

În urma cercetării arheologice preventive desfăşutare în anul 2016, au fost descoperite morminte de inhumaţie, fragmentele ceramice şi sticlă de Murano, se pot data în secolele XVIII-XIX.

În urma cercetării arheologice preventive desfăşutare în anul 2016, au fost descoperite materiale arheologice databile sec. XIX-XX.

A fost cercetat un complex menajer şi fragmente ceramice atribuite culturii Babadag.

Începând din secolul al XIV-lea oraşul este pomenit în documentele cartografice, acte administrative otomane (deftere), descrieri de călătorie cu numele de Isaccea, scris în diverse variante: Isakdji la geograful arab Abulfeda în 1321, care descrie localitatea ca fiind „un oraş în ţara vlahilor”; Isakçi – în defterul otoman din 1530/1531; Sakça kasaba (târg) în defterul din 1573; Sasaucci – la Paulo Georgio, sfârşitul secolului al XVI-lea; Sakçî – pe harta lui Katib Çelebi – de la jumătatea secolului al XVII-lea; Isakschi – harta austriacă, 1790; Saktcha, Sacce – Ion Ionescu de la Brad, 1850; Isaktcha – viceconsul francez Guillaume Lejan, 1861; Isaktscha – geologul Karl Peters, 1864; Isakça – fondul inedit al tapiurilor, 1850-1877; Isaccea – manuscrisul Teploff, 1878. În câteva cazuri, numele Isaccea apare alternativ cu Obluciţa: în harta lui Guillaume de l`Isle din 1703 – Saczi ou Obluciza”; harta Hassius, prima jumătate a secolului al XVIII-lea – Saczia, Issacci, Oblucicza.
Prima menţiune documentară a oraşului cu numele de Isaccea o datorăm geografului geograful arab Abulfeda, dar sunt istorici, care leagă numele localităţii de Satza sau Saccea, un conducător local amintit de către Anna Comnena în lucrarea Alexiada, care şi-ar fi avut reşedinţa la Isaccea sau de la Isak-kioi, paşă turc din secolul al XVI-lea, considerat întemeietorul oraşului (Isak-kioi – „satul lui Isak”), al cărui mormânt se păstrează încă la Isaccea.
Documentele turceşti şi informaţiile călătorilor străini care menţionează Isaccea în secolul al XVI-lea oferă temeiuri pentru ipoteza că această aşezare medievală a constituit o importantă circumscripţie vamală în cadrul sistemului fiscal-comercial otoman. Comerţul regional sau de tranzit desfaşurat prin Isaccea a avut o importanţă covârşitoare, contribuind la stabilitatea economică a regiunii de la gurile Dunării. În cadrul sistemului vamal otoman, portul şi orasul Isaccea au reprezentat un element cheie. Putem presupune ca acele corăbii care treceau prin portul de la Isaccea, şi plăteau taxa de trecere, plecau mai departe pe braţul Chilia (pentru secolul al XVI-lea nu avem stiri despre navigatia pe bratul Sulina) şi, de aici, prin Marea Neagră spre Istanbul. Navigaţia era mai avantajoasă faţă de drumul pe uscat în ceea ce priveşte costul încarcăturii transportate, dar nu şi în ceea ce priveste rapiditatea. Pe braţul Sf. Gheorghe sau pe braţul Chilia şi prin Marea Neagră, calea maritimă a fost infinit mai comodă şi mai sigură decât drumurile litoralului sau drumurile cu surprize ale regiunii balcanice. O dovadă în acest sens a fost trecerea prin porturile dunărene, de la Brăila, Macin, Isaccea sau Tulcea, a navelor ce veneau din porturile pontice: Sinope, Trapezunt, Caffa sau Istambul. Porturile de la gurile Dunării erau vizitate de negustori din Moldova, Ţara Româneasca, Transilvania, Polonia, de negustori armeni, greci, tătari, evrei, raguzani si otomani. Mărturiile istorice ne permit să constatăm, încă din secolul al XVI-lea, existenta bazarelor în aceste orase, cum ar fi cel din Tulcea, unde veneau negustori din Chios, cu mărfuri din belşug (vin, peşte). De asemenea, bogăţia în peşte a regiunii a determnat locuitori din Chios să se stabilească la Isaccea şi să facă comerţ cu icre negre şi peşte sărat.
În perioada administraţiei otomane, în Dobrogea şi aşa-zisele „raiale” au existat mai multe vakîfuri, mai mari sau mai mici, constituite la ordinal sultanilor sau de membri ai casei otomane, mari demnitari sau de simple persoane particulare. Documentele de epocă aduc date precise şi amănunţite în privinţa hotarului şi a compoziţiei veniturilor vakîfului de la Isaccea. Totodată, ele oferă elemente preţioase, de referinţă, despre numărul mare de obligaţii fiscale şi nivelul activităţilor productive şi comerciale, precum şi despre situaţia demografică din zona cuprinsă în acest vakîf. Pe baza documentelor otomane este posibilă reconstituirea unor elemente esenţiale ale actului de fundare (vakîf-name) din 1621 şi constituirea unui tablou al evoluţiei oraşului Isaccea în Evul Mediu.
Învăţatul otoman Katib Çelei (1609-1657) nota în a sa Cihannuma (Geografie Universală) că Isaccea “este un târg şi kaza în Dobrogea spre Moldova, aşezat în partea de dincoace a Dunării … Sultanul Osman a trecut pe acolo cu prilejul expediţiei din 1029 (de fapt 1030 = 1621) împotriva Poloniei şi a construit o cetate, o geamie şi o baie publică. De atunci şi până acum fiind în prosperitate, în împrejurimile ei s-au sădit vii şi s-au făcut grădini”. Călătorul Evlya Celebi (1611-1684?) şi cronicarul Mustafa Naima (1654-1716) nu consemnează decât construirea cetăţii, pe care primul o şi descrie; cel de al doilea indică şi faptul că ordinul sultanului pentru ridicarea acesteia s-ar fi dat la 27 iulie 1621. În schimb,Pietro Deodato Bakšić (1601-1674), care a vizitat Dobrogea şi regiunile româneşti în 1641, se arată mai bine informat decât o parte din cronicarii otomani, când notează: “De acea parte a Prutului, spre răsărit se aflau sate de moldoveni şi nu cu mulţi ani în urmă, când sultanul Osman a mers la război împotriva polonilor, a luat satele acelea, aflate de partea aceea a Prutului, şi le-a dăruit moscheii din oraşul Isaccea în părţile turceşti, unde pe atunci era pod peste Dunăre; în acea moschee numitul Osman s-a închinat atunci când
a mers împotriva polonilor, căci e obiceiul la turci ca sultanul, atunci când trece prin ţara sa, să facă totdeauna danii moscheelor în care intră să se închine”.
Relatările călătorilor străini, ca şi informaţiile desprinse din documentele istorice privind cetatea medieval Isaccea, dar şi clădirile monumentale sunt în măsură să ne ofere o imagine a oraşului în perioada medievală.

Cetatea poate fi localizată în intravilanul oraşului în perimetrul delimitat de străzile: Ana Ipătescu, Vasile Alecsandri, Eroilor, Mihai Eminescu, Nicolae Bălcescu, Brăilei, Dâmboviţei. În afara perimetrului fortificat exista o locuire civilă, care era dispusă funcţie de trama stradală actuală.

Unul dintre cimitire este localizat în zona străzilor Dobrogeanu Gherea, 24 ianuarie şi Crinului, care aveau legătură cu necropola din jurul geamiei lui Osman al II, localizată pe str. Dobrogeanu Gherea, nr 4-6.

Al doilea cimitir a fost identificat în anul 2011 când se efectuau săpături pentru realizarea fundaţiilor celor două blocuri ANL de pe str. Mihai Eminescu, care a fost confirmat de cercetări arheologice preventive pe aceeaşi stradă, completate de descoperirile de pe str. Eroilor.